표적 항암 치료제 EGFR Inhibitors 약물 정리

EGFR Inhibitors의 다른 이름

anti-EGFR

epidermal growth factor receptor inhibitors

erbB-1 inhibitors

HER-1 inhibitors

등으로 불립니다.

 

EGFR는 어떻게 세포주기를 활성화 시킬까요?

EGFR, 표피성장인자수용체, ErbB-1, HER-1이라고도 불리는 수용체는 표피성장인자(EGF)가 결합하는 수용체입니다.

EGF가 EGFR에 결합하여 세포주기를 활성화시켜 세포분열이 일어납니다.

암세포에서는 이러한 EGFR의 과도한 활성화가 발생하여 세포분열이 무제한적으로 일어나고 이에 의해 암의 성장 및 진행이 발생하게 됩니다.

 

EGFR의 활성화 과정

 

위 그림은 EGF 활성화에 의해 활성화된 G1/S 세포 주기 진행으로 이어지는 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 신호 전달 경로. RAS-RAF-MEK-ERK MAPK 및 PI3K-AKT-mTOR 경로가 묘사되어 있습니다. 

 

EGFR에 EGF의 결합이 수용체 이합체화 및 C-말단 도메인의 트랜스포스포릴화를 유도합니다. 

인산화된 C-말단 도메인은 Y992에서 PLC-γ1과 함께 SHC 및 GRB2에 결합합니다(그림 없음).

GRB2 SH3 도메인은 SOS 또는 GAB1의 프롤린이 풍부한 도메인을 모집하여 각각 ERK MAPK 또는 AKT 신호를 시작합니다. 

 

SOS는 또한 PH(플렉스트린 상동성) 도메인과 PIP 2 의 상호작용에 의해 원형질막(PM)으로 모집됩니다.

(포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트) 및 PA(포스파티딘산). 

SOS는 GDP에서 RAS의 GTP로의 전환을 촉매합니다. 

활성 RAS는 RAS RAF 바인딩 도메인(RBD)을 사용하여 RAF-1을 모집합니다. 

RAF-1은 탈인산화 및 인산화 이벤트에 의해 활성화되고 MEK1/2를 활성화합니다. 

활성화된 MEK1/2는 ERK1/2를 활성화합니다. 

 

ERK1/2는 Cyclin D1의 전사 및 번역을 돕는 다양한 세포질 및 핵 표적을 가지고 있습니다.

예를 들어, ELK-1은 c-FOS 유전자(그림 없음)를 전사하고 c-JUN과 함께 단백질 생성물이 AP-1 복합체를 구성합니다. 

AP-1 복합체와 c-MYC는 CYCLIN D1 의 전사를 유도합니다.

한편, 수용체 결합 GRB2는 GAB1에도 결합합니다. GAB1은 p110 촉매 소단위에 결합하는 PI3K의 p85 조절 소단위를 모집합니다. PI3K는 PIP 2를 PIP 3 (포스파티딜이노시톨-3,4,5-삼인산)으로 변환합니다. 

PIP 3은 AKT를 모집하고 PDK1 및 mTORC2에 의해 인산화되고 활성화됩니다. 

AKT는 GSK-3β(일반적으로 CYCLIN D1 분해를 유도함) 및 FOXO(일반적으로 CYCLIN D1 전사를 억제함)와 같은 CYCLIN D1 활성을 부정적으로 조절하는 단백질에 대한 다양한 억제성 인산화를 포함하여 많은 인산화 기질을 가지고 있습니다.

또한 TSC2의 AKT 억제는 번역 4E-BP의 억제제를 억제하는 mTOR의 활성화를 허용하여 CYCLIN D1 의 eIF4E 매개 번역을 허용합니다. 

CYCLIN D1 수치 증가는 RB를 인산화시키는 CDK4/6 활성 증가와 관련이 있습니다. 

인산화된 RB는 Cyclin E의 전사에 참여하고 G1/S 진행을 유도하는 E2F 전사 인자를 방출합니다. 

CDK 억제제 단백질 p27은 CYCLIN D-CDK4/6 활성을 억제합니다. 

그러나 활성화된 ERK, c-MYC, AKT는 모두 p27 활성을 억제합니다. 

중요하게도 활성화된 ERK MAPK 및 AKT 경로는 BIM, Caspase-9 및 BAD를 비롯한 다양한 pro-apoptotic 단백질을 억제합니다.

 

EGFR 표적 항암제(EGFR 억제제)는 어떻게 암을 억제할까요?

EGFR 표적항암제(EGFR 억제제)는 두가지 방식이 있습니다.

1. TKI(Tyrosine Kinase Inhibitor, 티로신 인산화효소 억제제)

티로신 인산화효소 억제제들은 표피성장인자 수용체의 티로신 키나아제의 도메인에 결합하여 EGFR의 활성을 억제합니다.

티로신 인산화효소 억제방식

타쎄바(Erlotinib)와 이레사(Gefitinib)가 이 분류에 속합니다.

항암제 이레사정 가격, 효능/효과, 사용법, 주의사항, 부작용에 대해 알아보겠습니다.

 

항암제 타쎄바정 가격, 효능/효과, 사용법, 주의사항, 부작용에 대해 알아보겠습니다.

 

2. 단일클론항체

EGFR의 세포 바깥부분에 결합하여 표피성장인자가 자체 수용체에 결합하는것을 억제하여 세포분열을 억제합니다.

단일클론항체가 EGFR에 결합하여 EGF의 결합을 억제

 

얼비툭스(Cetuximab), Necitumumab 등이 있습니다.

 

EGFR 억제제는 어떤 암에 사용할까요?

비소세포성 폐암, 췌장암, 유방암, 결장암과 같은 EGFR의 과도한 활성화에 의해 발생하는 암의 치료에 사용됩니다.